雖然緩控釋制劑有其優(yōu)越性，但并非所有藥物都適合制備緩釋、控釋制劑，如劑量很大的藥物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的藥物（t1/2＜1h）；半衰期很長(zhǎng)的藥物（t1/2＞24h）；不能在小腸下端有效吸收的藥物；藥效劇烈的藥物；溶解度小、吸收無(wú)規(guī)則或吸收差的藥物；有特定吸收部位的藥物等均不適合制備緩控釋制劑。

控釋制劑是指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢恒速或接近恒速地釋放藥物。

滲透泵型片劑是利用滲透壓原理制成的控釋片劑，能均勻地恒速釋放藥物。它是由水溶性藥物制成片芯，外面用水不溶性聚合物包衣，形成半透性膜殼，水可滲進(jìn)膜內(nèi)，而藥物不能滲出。片面用激光開(kāi)一細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即滲入膜內(nèi)，使藥物溶解形成飽和溶液，由于膜內(nèi)外存在很大的滲透壓差，使藥物溶液由細(xì)孔持續(xù)流出。故只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會(huì)滲透進(jìn)入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速度與pH無(wú)關(guān)，在胃內(nèi)與腸內(nèi)的釋藥速度相等。其缺點(diǎn)是造價(jià)貴。普通包衣片所用的膜材、控釋原理等均與滲透泵片有明顯不同。

測(cè)定緩、控釋制劑釋放度至少應(yīng)測(cè)定3個(gè)取樣點(diǎn)。第一點(diǎn)為開(kāi)始0.5～1h的取樣點(diǎn)（累計(jì)釋放率約30％），用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣點(diǎn)（累計(jì)釋放率約50％），用于確定釋藥特性；最后的取樣點(diǎn)（累計(jì)釋放率約＞75％），用于考察釋放量是否基本完全。

抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，加之耐藥性問(wèn)題，一般不宜制成緩控釋制劑。雖然緩控釋制劑有其優(yōu)越性，但并非所有藥物都適合制備緩釋、控釋制劑，如劑量很大的藥物（一般指＞1.0g）；半衰期很短的藥物（t1/2＜1h）；半衰期很長(zhǎng)的藥物（t1/2＞24h）；不能在小腸下端有效吸收的藥物；藥效劇烈的藥物；溶解度小、吸收無(wú)規(guī)則或吸收差的藥物；有特定吸收部位的藥物等均不適合制備緩控釋制劑。

不溶性骨架片：骨架材料有不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料等。如聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纖維素等。

根據(jù)Noyes-whitney方程式，通過(guò)減小藥物的溶解度，降低藥物的溶出速度，可使藥物緩慢釋放，達(dá)到延長(zhǎng)藥效的目的。利用溶出原理達(dá)到緩釋作用的方法很多，包括制成溶解度小的鹽或酯類、與高分子化合物生成難溶性鹽類、控制顆粒大小等。

藥物以擴(kuò)散作用為主釋放藥物的過(guò)程，包括三個(gè)方面：①通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散；②通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散；③通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、制成乳劑和植入劑等。

滲透泵片控釋的原理當(dāng)滲透泵片置于胃腸道或人工胃腸液中時(shí)，由于薄膜的半透性，只允許胃腸液中的水通過(guò)半透膜進(jìn)入滲透泵內(nèi)，泵內(nèi)的藥物溶液不能通過(guò)半透膜進(jìn)入胃腸液。由于滲透活性物質(zhì)的存在，片芯內(nèi)藥物溶解形成飽和溶液，滲透壓4053～5066kPa（體液滲透壓760kPa）。由于滲透壓的差別，藥物由釋藥小孔持續(xù)流出，流出的藥物量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡為止。

緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)與普通制劑相比緩釋、控釋制劑主要特點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾方面：（1）減少給藥次數(shù)，避免夜間給藥，增加患者用藥的順應(yīng)性。（2）血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，有利于降低藥物的毒副作用。（3）增加藥物治療的穩(wěn)定性。（4）可減少用藥總劑量，因此，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。

擴(kuò)散原理藥物以擴(kuò)散作用為主釋放藥物的過(guò)程，包括三個(gè)方面：①通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散；②通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散；③通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散。利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、制成乳劑和植入劑等。

溶蝕性骨架材料：是指疏水性強(qiáng)的脂肪類或蠟類物質(zhì)，如動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯等。由于固體脂肪或蠟在介質(zhì)中逐漸溶蝕，藥物從骨架中釋放。因此，釋放速率取決于骨架材料的用量及其溶蝕性，一些增加骨架材料溶蝕性的表面活性劑，如硬脂酸鈉、三乙醇胺等可在不同程度上增加藥物的釋放速率。

生物半衰期：生物半衰期（t1/2）為2～8h的藥物最適合制備緩控釋制劑。（t1/2）很短（＜1h）的藥物，制成緩控釋制劑比較困難。t1/2很長(zhǎng)（＞12h）的藥物本身作用時(shí)間很長(zhǎng)，從體內(nèi)蓄積的可能性考慮，不宜制備緩控釋制劑，從減少毒副作用的角度考慮，有必要制備緩控釋制劑。

阻滯劑：是一大類疏水性強(qiáng)的脂肪類或蠟類材料。常用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸(十八酸)、硬脂醇(十八醇)、單硬脂酸甘油酯等。常用腸溶包衣阻滯材料有醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)及丙烯酸樹(shù)脂L型、R型(eudragit L、eudragit R)等。

親水凝膠骨架材料：主要是一些親水性聚合物，可分為四類：①天然膠，如海藻酸鹽、瓊脂、黃原膠、西黃蓍膠等；②纖維素衍生物，如甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)等；③非纖維素多糖類，如甲殼素、甲殼胺、脫乙酰殼聚糖(殼聚糖)、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；④高分子聚合物，如聚維酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇(PVA)等。親水凝膠骨架材料的特點(diǎn)是遇水或消化液后經(jīng)水合作用而膨脹，并在釋藥系統(tǒng)周?chē)纬梢粚映砗竦哪z屏障，藥物可以通過(guò)擴(kuò)散作用透過(guò)凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而延緩，材料的親水能力是控制藥物釋放的主要因素。

生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，其吸收速度和程度沒(méi)有明顯差異。

不溶性骨架材料：是指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料等。常用的不溶性骨架材料有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。該類骨架材料口服后不被機(jī)體吸收，無(wú)變化地由糞便排出。

緩控釋制劑給藥時(shí)間的設(shè)計(jì)：緩控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80％～120％范圍內(nèi)，若藥物的吸收部位主要在小腸，宜設(shè)計(jì)12小時(shí)給藥一次的緩控釋制劑；若藥物除小腸外，在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計(jì)24小時(shí)給藥一次的緩控釋制劑。緩控釋制劑峰谷濃度比顯著小于普通制劑，一般t1/2短，治療指數(shù)小的藥物，可設(shè)計(jì)12小時(shí)服藥一次；t1/2長(zhǎng)，治療指數(shù)大的藥物，可設(shè)計(jì)24小時(shí)給藥二次的緩控釋制劑。

親水凝膠骨架材料主要是一些親水性聚合物，包括天然膠、纖維素衍生物、非纖維素糖類和高分子聚合物。乙基纖維素為不溶性物質(zhì)，屬于不溶性骨架物。

聚維酮既可作增稠劑又可作親水凝膠骨架材料。乙基纖維素、醋酸纖維素均為包衣材料；甲基纖維素、羥乙基纖維素為親水凝膠骨架材料。

影響口服緩控釋制劑設(shè)計(jì)的因素包括理化因素和生物因素兩方面，理化因素包括劑量大小、pKa、解離度、水溶性、分配系數(shù)和穩(wěn)定性，生物因素包括生物半衰期、吸收和代謝。

緩控釋制劑不適用于半衰期很長(zhǎng)或很短的藥物。

緩釋制劑體外釋放度試驗(yàn)從釋放曲線圖中至少選出三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)為開(kāi)始0.5～2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)用于考察釋藥是否基本完全。

通常緩控釋制劑、水溶性藥物制劑選用轉(zhuǎn)籃法；難溶性藥物制劑選用槳法；小劑量藥物選用小杯法；小丸劑選用轉(zhuǎn)瓶法；微丸劑可選用流室法。

緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)：與普通制劑相比，緩釋、控釋制劑主要特點(diǎn)表現(xiàn)在以下幾方面：①減少給藥次數(shù)，避免夜間給藥，增加患者用藥的順應(yīng)性；②血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性，有利于降低藥物的毒副作用；③增加藥物治療的穩(wěn)定性；④減少用藥總劑量，可用最小劑量達(dá)到最大藥效。

口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的英文簡(jiǎn)稱為“OCDDS”。

為了防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば�，可制成口服小腸釋藥系統(tǒng)。此類釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進(jìn)入小腸后，能按設(shè)計(jì)要求釋放藥物，達(dá)到速釋和緩釋的目的，主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)�？筛鶕�(jù)要求，選用適宜pH范圍溶解的聚合物。也可以采用定時(shí)釋藥系統(tǒng)，通過(guò)改變釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯長(zhǎng)短控制藥物釋放的時(shí)間和位置。由于胃排空時(shí)間的影響，僅應(yīng)用控制釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯不一定完全達(dá)到小腸定位釋藥的目的，可將控制釋藥時(shí)間的技術(shù)和采用腸包衣技術(shù)結(jié)合，以保證藥物只在小腸釋放。

胃內(nèi)滯留片屬于口服定位釋藥系統(tǒng)，其他均是口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度屬于熱力學(xué)因素。

PEG類、聚維酮、甘露醇、泊洛沙姆均可以作為固體分散體的水溶性載體材料，乙基纖維素（EC）、丙烯酸樹(shù)脂RL型為難溶性固體分散體載體材料。

藥物的高度分散狀態(tài)：藥物在固體分散體中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無(wú)定形態(tài)在載體材料中存在，載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出。藥物在固體分散物中的分散狀態(tài)不同，溶出速率也不同，一般溶出速率的快慢為：分子狀態(tài)>無(wú)定形>微晶。

難溶性載體材料：常用的有乙基纖維素（EC）、含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂Eudragit（包括E、RL和RS等幾種），其他類常用的有膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，均可制成緩釋固體分散體。

腸溶性載體材料（1）纖維素類：常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP-50、HP-55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等。（2）聚丙烯酸樹(shù)脂類：常用Eudragit L100和Eudragit S100，分別相當(dāng)于國(guó)產(chǎn)Ⅱ號(hào)及Ⅲ號(hào)聚丙烯酸樹(shù)脂。前者在pH6.0以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7.0以上的介質(zhì)中溶解，有時(shí)兩者聯(lián)合使用，可制成較理想的緩釋固體分散體。

固體分散體的制備方法：藥物固體分散體的常用制備方法有6種，即熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法、研磨法和雙螺旋擠壓法。不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物的性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)及溶解性能等。

藥物固體分散體的常用制備方法有6種，即熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法、研磨法和雙螺旋擠壓法。

聚維酮、聚氧乙烯、殼聚糖均為水溶性載體材料；乙基纖維素為難溶性載體材料。

葡糖基-β-CD為常用的包合材料，包合后可提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收，降低溶血活性，還可作為注射用的包合材料。

包合物是指一種藥物分子被全部或部分包入另一種物質(zhì)的分子腔中而形成的獨(dú)特形式的絡(luò)合物。這種包合物由主分子和客分子兩種組分加合而成。環(huán)糊精的立體結(jié)構(gòu)為上窄下寬兩端開(kāi)口的環(huán)狀中空?qǐng)A筒狀，內(nèi)部呈疏水性，開(kāi)口處為親水性。小分子的揮發(fā)油成分可進(jìn)入環(huán)糊精的中腔形成包合物。

包合物的特點(diǎn)：藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜溃{(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。

包合物沒(méi)有靶向性。包合物的特點(diǎn)：藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜�，調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。

藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜�，調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。

被包合的有機(jī)藥物應(yīng)符合下列條件之一：藥物分子的原子數(shù)大于5；如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；藥物的分子量在100～400之間；水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250℃。無(wú)機(jī)藥物大多不宜用環(huán)糊精包合。

納米粒是由高分子物質(zhì)組成，粒徑在10～100nm范圍，藥物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。納米�？煞譃楣羌軐�(shí)體型的納米球和膜殼藥庫(kù)型的納米囊。如果粒徑在100～1000nm范圍，稱為亞微粒，也可分為亞微囊和亞微球。

測(cè)定納米級(jí)粒子大小的常用方法有電子顯微鏡法和激光散射法。

表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度稱為臨界膠束濃度(CMC)。

聚乙烯醇、羧甲基纖維素為合成的高分子聚合物。

靶向制劑可分為三類：①被動(dòng)靶向制劑的載體包括乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒等。②主動(dòng)靶向制劑包括經(jīng)過(guò)修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。修飾的藥物載體有修飾脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、修飾微乳、修飾微球、修飾納米球、免疫納米球等；前體藥物包括抗癌藥及其他前體藥物、腦組織靶向、結(jié)腸靶向的前體藥物等。③物理化學(xué)靶向制劑系指應(yīng)用某些物理化學(xué)方法可使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效，其方法包括磁性、栓塞、熱敏和pH敏感載體等。

脂質(zhì)體的特點(diǎn)包括:靶向性，故能選擇性地分布于某些組織和器官；緩釋性，故能延長(zhǎng)藥效；降低藥物毒性；提高藥物穩(wěn)定性；與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，故具有細(xì)胞親和性和組織相容性；且脂質(zhì)體表面可以經(jīng)過(guò)修飾制成免疫脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、熱敏感脂質(zhì)體等其他類型的靶向制劑。

脂質(zhì)體的制備方法包括注入法、薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、冷凍干燥法和超聲波分散法等。飽和水溶液法為包合物的制備方法。單凝聚法、復(fù)凝聚法為微囊的制備方法。

pH敏感脂質(zhì)體、熱敏脂質(zhì)體均于物理化學(xué)靶向制劑，利用pH敏感或熱敏感的載體制備，使藥物在特定的pH靶區(qū)或熱療的局部釋藥；免疫脂質(zhì)體均屬于主動(dòng)靶向制劑，長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體表面連接PEG后，延長(zhǎng)其在循環(huán)系統(tǒng)的作用時(shí)間，有利于肝、脾以外的組織或器官的靶向，免疫脂質(zhì)體在脂質(zhì)體表面上接種某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力；普通脂質(zhì)體屬于被動(dòng)靶向制劑，在體內(nèi)被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向。

普通脂質(zhì)體、靶向乳劑、納米球?qū)儆诒粍?dòng)靶向制劑，在體內(nèi)被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向；磁性微球?qū)儆谖锢砘瘜W(xué)靶向制劑，采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位；免疫脂質(zhì)體屬于主動(dòng)靶向制劑，在脂質(zhì)體表面上接種某種抗體，使其具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力。

普通脂質(zhì)體屬于被動(dòng)靶向制劑，在體內(nèi)可被巨噬細(xì)胞作為外界異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等巨噬細(xì)胞較豐富的器官中濃集而實(shí)現(xiàn)靶向。

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